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发布者：yxy 发布时间：2023-02-10
靶向递药系统研究创新团队组建于2017年，是潍坊医学院首批重点建设的科研团队之一。团队依托“应用药理学实验室—山东省高校重点实验室”、“山东省靶向药物递送研究及产业化协同创新中心”。团队带头人张潍芬教授是山东省有突出贡献的中青年专家，二级教授，首届潍坊市创新人才工程获得者，山东省药理学会中药药理专业委员会副主任委员，潍坊医学院“1258”人才工程学科带头人。该团队目前共7人，教授3人，副教授2人，具有博士学位6人，40岁以下4人，2人入选潍坊医学院“1258”人才工程。团队成员由学科领域的校内主要优势成员组成，整合了化学（丁德军博士，张剑博士）、药剂及生物材料（张维芬教授，高媛媛博士）、药理及临床（张维芬教授）、病理（李文通教授）及靶向示踪、诊断（唐金宝教授，周进博士）的优势力量，是一支业务能力强、学历层次高、具有一定创新能力和充满活力的科研团队。
目前团队围绕新型靶向肿瘤的新型给药系统改善肿瘤治疗效果这一中心目标，针对亟待解决的关键科学问题，设计、合成新型的功能化纳米材料，构建安全、高效的新型靶向肿瘤的给药系统和肿瘤诊断材料；揭示新型靶向给药系统、靶向性、降低肝癌细胞耐药性、协同增效的机制；构建具有靶向及诊断功能的新型给药系统。
团队主要研究内容与方向
1. 智能药物递送系统（张维芬，高媛媛）：
重点围绕治疗恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、呼吸系统疾病等疾病进行靶向新型给药系统、新技术及新材料研究，重点解决难溶性药物的生物利用度问题及肿瘤治疗无靶向性、耐药问题，开展智能靶向给药系统尤其是肺部给药系统等各种新型递药系统的研究。团队带头人张维芬教授以壳聚糖及其衍生物、环糊精等具有良好生物相容性的生物材料，合成了表皮生长因子、叶酸等靶向修饰的载体材料，携载中药活性成分及化疗药物，构建了肺部靶向纳米微球给药系统等多种新型给药系统，建立了靶向材料及给药系统的合成方法、特性评价、制备方法及工艺、安全性及靶向性评价方法，对靶向给药系统的体外、体内药效及分子机制、药代动力学等进行了研究，重点解决了难溶性药物的靶向递送及化疗协同增效问题，构建了肺部给药等多个新型给药系统，拓展了生物材料应用范围。相关研究获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金等7项省部级以上资助。研究成果得到了国内、外同行的高度评价，先后获山东省医学科技奖（二等奖，2013）、山东省科技进步奖（二等奖，2014）、山东省专利奖（二等奖，2015）、中国产学研合作创新成果奖（优秀奖，2017）及第十九届中国专利奖（优秀奖，2017）。将壳聚糖制备、吸入疗法应用技术在耦合剂、肺部给药系统等领域进行产品研发，申请人及团队在该方面取得的技术成果与杭州协合医疗用品公司研发的羧甲基壳聚糖外科手术防粘连冲洗液已在全国进推广应用，为解决腹部术后粘连问题提供了有效的防治方法。2010-2017年实现销售总额达9275.58万元，利润总额1571万元，税收640万元，取得了良好的经济与社会效益。高媛媛博士利用海洋生物材料与纳米生物技术设计靶向智能化材料，相关研究得到国家自然科学基金支持、山东省自然科学基金、山东省高等学校科技计划项目及山东省医药卫生计划合同的资助，目前已研制出再生医学材料壳聚糖3D细胞支架、纳米微载体、纳米涂层及可注射水凝胶等，构建靶向自发时序响应型纳米载药复合体系。
2. 靶向肿瘤精准诊断（唐金宝，周进）：
以特异性抗体及蛋白酶为靶向检测靶点通过生物工程及化学合成方法，建立对特异性蛋白酶具有高选择性、高灵敏度的诊断体系，用于肿瘤的精准诊断。唐金宝教授结合诊断、治疗于一体的纳米药物输送技术，立足于IgG亲和肽特异性结合IgG抗体Fc段的生物学特性，主要进行了以ZZ亲和肽为关键构件建立Fc位点偶联的抗体生物学标记技术，及以ZZ/Z亲和肽为关键构件介导的抗体立体定向固相化技术。周进博士针对肿瘤细胞内及外环境中的特异性的蛋白（酪氨酸酶，硝基还原酶，β-半乳糖苷酶等）及特征分子（次氯酸，谷胱甘肽，活性氧，焦磷酸根离子等）开发了一系列的荧光探针，用于肿瘤特异性的诊断，为靶向药物筛选、药物疗效评估和疾病诊断提供重要的研究信息。该研究方向得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金等6项省部级以上课题资助，获山东高等学校优秀科研成果奖一等奖1项，山东省研究生科技创新奖三等奖1项。相关成果申请发明专利7项，已授权4项；目前该方向发表SCI论文39篇（其中一区12篇，二区16篇），对肿瘤细胞内外环境特异性蛋白的荧光探针研究工作得到国内外同行的高度关注，周进博士发表的综述（Microchim. Acta., 2017, 184, 343）为ESI高引用率文章。
3. 肿瘤耐药机制及新型靶向药物研发（李文通，张剑，丁德军）：
主要研究肺癌、乳腺癌的靶向分子耐药及侵袭的机制，以转移及耐药密切相关的关键蛋白（IV型胶原酶MMP-2, 9、氨肽酶 APN）、蛋白去乙酰化酶HDACs等）及微环境（氧化还原、炎症及免疫微环境）为靶点，通过计算机辅助合理药物设计，开发具有靶向的抗肿瘤药物。该研究方向得到山东省自然科学基金资助3项，获得山东省科学技术进步三等奖1项、山东省研究生科技创新奖三等奖1项，相关研究成果在Oncotarget，Scientific Reports.，Cancer Sci.，Bioorg. Med. Chem., Chem. Biology& Drug Design等杂志上发表，其中一区1篇，二区文章21篇。
此外，研究团队与中国科学院昆明动物研究所、泰山学者特聘专家上海交通大学医学院周广东教授、北京中医药大学中医内科教育部重点实验室商洪才教授等课题组有着深度的合作关系。
团队近年来取得的成绩（2012-2018）：
科研奖励 | |||||||||
奖项名称 | 完成人 | 获奖级别 | 获奖时间 | ||||||
壳聚糖及其衍生物肺部给药系统的构建及对支气管哮喘的治疗作用 | 张维芬 | 山东省科技进步奖二等奖 | 2015.01 | ||||||
RNAi逆转淋巴瘤P-gp和LRP接到的多要耐药的研究 | 李文通 | 山东省科学进步奖三等奖 | 2014.02 | ||||||
一种用于肺吸入的壳聚糖季铵盐大孔微球及其制备方法 | 张维芬 | 山东省专利奖步奖二等奖 | 2016.03 | ||||||
壳聚糖基肺部递送给药体系的创新及在呼吸疾病治疗中的应用（20179143） | 张维芬 | 中国产学研合作创新成果奖 | 2017.12 | ||||||
一种用于肺吸入的壳聚糖季铵盐大孔微球及其制备方法 | 张维芬 | 第十九届中国专利优秀奖 | 2017.12 | ||||||
壳聚糖及其衍生物肺部给药系统的研究 | 张维芬 | 山东省医药科技奖 二等奖 | 2013.02 | ||||||
ZZ-SEAP融合蛋白在毕赤酵母的分泌表达及生物活性研究 | 唐金宝 | 山东高等学校优秀科研成果奖一等奖 | 2012.12 | ||||||
基于吸入疗法的双药协同靶向纳米大孔微球治疗肺癌的实验研究 | 张维芬 | 山东省高等学校优秀科研成果奖三等奖 | 2016.12 | ||||||
一种环孢素A肺吸入大孔微球及其制备方法 | 张维芬 | 潍坊市专利奖 三等奖 | 2016.11 | ||||||
主要科研项目 | |||||||||
项目、课题名称 | 项目来源 | 项目起止时间 | 科研经费 （万元） | 负责人 | |||||
槲皮素与紫杉醇主动靶向共输送治疗非小细胞肺癌协同作用及分子机制（No.81774125） | 国家自然科学基金委员会 | 2018.01-2021.12 | 120 | 张维芬 | |||||
基于新型给药系统的槲皮素与紫杉醇联用抗肺癌增效作用机制研究 （No.81573717） | 国家自然科学基金委员会 | 2015.01-2017.12 | 50 | 张维芬 | |||||
抗菌与免疫调节双功能OH-CATH30纳米载药体系构建及其抑制皮肤瘢痕形成机制研究（31600775） | 国家自然科学基金委员会 | 2017.1-2019.12 | 40 | 高媛媛 | |||||
靶向与检测肿瘤亚细胞结构中氧化还原活性物种的长波长荧光探针的构建及其生物成像分析应用（21705120） | 国家自然科学基金委员会 | 2018.1-2020.12 | 48 | ||||||
防治番茄叶霉病的新型植物源农药的研究开发 （2013GA740103） | 中华人民共和国科学技术部 | 2013.01-2015.12 | 2 | 张维芬 | |||||
基于ZZ-SEAP检测TORCH抗体芯片的研究开发 | 国家人口和计划生育委员会 | 2012.01-2014.12 | 3 | 唐金宝 | |||||
Snail诱导的EMT乳腺癌细胞可视化动态分布及恶性优势在肿瘤中的作用 | 山东省自然科学基金委员会 | 2011.01-2013.12 | 5 | 李文通 | |||||
基于吸入疗法的双药协同靶向纳米大孔微球治疗肺癌的实验研究（ZR2012CM025） | 山东省自然科学基金委员会 | 2012.12-2015.12 | 12 | 张维芬 | |||||
基于ZZ-PS-tag生物亲和特性定向三维固相化IgG抗体的研究（ZR2013HL066） | 山东省自然科学基金委员会 | 2013.12-2016.11 | 5 | 唐金宝 | |||||
光敏亲和肽介导抗体定向交联模式的免疫脂质体制备及在免疫分析中的应用 （ZR2018MC009） | 山东省自然科学基金委员会 | 2018.03-2020.12 | 15 | 唐金宝 | |||||
Cx43异常定位在乳腺癌EMT进展中的作用机制及靶向治疗的可行性研究 | 山东省自然科学基金委员会 | 2015.08-2017.08 | 6 | 李文通 | |||||
特异性Ⅳ型胶原酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 山东省自然科学基金委员会 | 2015.07-2017.07 | 7 | 张剑 | |||||
维持皮肤创面抗炎微环境抑制瘢痕形成OH-CATH30纳米体系的构建及作用机制（ZR2015HL056） | 山东省科技厅 | 2016.01-2018.12 | 4 | 高媛媛 | |||||
避孕及杀微生物双功能阴道复合温敏水凝胶的实验研究(2012YD 18063) | 山东省科技厅 | 2012.12-2015.01 | 1.5 | 张维芬 | |||||
代表性论文 | |||||||||
论 文 题 目 | 第一作者 或通讯作者 | 刊物 发表时间 | 影响因子 中科院分区 | ||||||
HOCl can appear in the mitochondria of macrophages during bacterial infection as revealed by a sensitive mitochondrial-targeting fluorescent probe | 第一作者 (周进) | Chem Sci 2015.01 | 9.144 一区 | ||||||
Design principles of spectroscopic probes for biological applications | 第一作者 (周进) | Chem Sci 2016.07 | 9.144 一区 | ||||||
A dual-channel fluorescent chemosensor for discriminative detection of glutathione based on functionalized carbon quantum dots | 共第一作者 (周进) | Biosens Bioelectron 2016.12 | 7.476 一区 | ||||||
Functionalized carbon quantum dots with dopamine for tyrosinase activity monitoring and inhibitor screening: in vitro and intracellular investigation | 共第一作者 (周进) | ACS Appl Mater Inter 2015.11 | 7.145 一区 | ||||||
Highly efficient fluorescent multi-walled carbon nanotubes functionalized with diamines | 共第一作者 (周进) | J Mater Chem 2012.05 | 6.626 一区 | ||||||
Detection of misdistribution of tyrosinase from melanosomes to lysosomes and its upregulation under psoralen/ultraviolet A with a melanosome-targeting tyrosinase fluorescent probe | 第一作者 (周进) | Anal Chem. 2016.04 | 5.886 一区 | ||||||
Downregulation of LncRNA GAS5 causes trastuzumab resistance in breast cancer | 通讯/第一作者 (李文通) | Oncotarget 2016.05 | 5.008 一区 | ||||||
Preparation and characteristics of spray dried appstragalus polysaccharides/chitosan microspheres for pulmonary dcrug delivery | 通讯作者 （张维芬） | Nanomed- Nanotechnol 2016.02 | 5.671 二区 | ||||||
The characteristics and pharmacodynamics of chitosan/phospholipid/â-cyclodextrin microspheres | 通讯作者 （张维芬） | Nanomed- Nanotechnol 2016.02 | 5.671 二区 | ||||||
The visible photoluminescence mechanism of oxidized multi-walled carbon nanotubes: an experimental and theoretical investigation, | 共第一作者 (周进) | J Mater Chem C 2013.01 | 5.066 二区 | ||||||
Fc-specific biotinylation of antibody using an engineered photoactivatable Z–Biotin and its biosensing application | 通讯作者 (唐金宝) | Anal Chim Acta 2017.01 | 4.950 二区 | ||||||
Carbon dots doped with heteroatoms for fluorescent bioimaging: a review | 通讯/第一作者 (周进) | Microchim Acta 2016.12 | 4.831 二区 | ||||||
A reversible fluorescence nanoswitch based on carbon quantum dots nanoassembly for detection of pyrophosphate ion, | 共第一作者 (周进) | Sensor Actuat B-Chem 2015.12 | 4.758 二区 | ||||||
miR-143 suppresses epithelial-mesenchymal transition and inhibits tumor growth of breast cancerthrough down-regulation of ERK5. | 通讯作者 (李文通) | Mol Carcinog. 2016.12 | 4.722 二区 | ||||||
Site-specific covalent attachment of an engineered Z-domain onto a solid matrix: An efficient platform for 3D IgG immobilization | 通讯作者 (唐金宝) | Anal Chim Acta 2015.05 | 4.712 二区 | ||||||
Development of an efficient signal amplification strategy for label-free enzyme immunoassay using two site-specific biotinylated recombinant proteins | 第一作者 (唐金宝) | Anal Chim Acta 2015.02 | 4.712 二区 | ||||||
A lysosome-targeting fluorescence off-on probe for imaging of nitroreductase and hypoxia in live cells | 第一作者 (周进) | Chem-Asian J 2016.11 | 4.592 二区 | ||||||
Well-oriented ZZ–PS-tag with high Fc-binding onto polystyrene surface for controlled immobilization of capture antibodies | 第一作者 (唐金宝) | Anal Chim Acta 2013.05 | 4.517 二区 | ||||||
Paclitaxel and quercetin nanoparticles co-loaded in microspheres to prolong retention time for pulmonary drug delivery | 通讯作者 （唐金宝，张维芬） | Int J Nanomedicine 2017.11 | 4.30 一区 | ||||||
Transdermal delivery of 10, 11-Methylenedioxycamptothecin by hyalutonic acid based nanoemulsion for inhibition of keloid fibroblast | 第一作者 (高媛媛) | Carbohyd Polym 2014.6 | 4.219 二区 | ||||||
MiR-153 inhibits epithelial-mesenchymal transition by targeting metadherin in human breast cancer | 通讯/第一作者 (李文通) | Breast Cancer Res Tr 2015.04 | 4.085 二区 | ||||||
Synthesis and antioxidant activity of hydroxylated phenanthrenes as cis-restricted resveratrol analogues | 第一作者 (丁德军) | Food Chem 2012.12 | 4.052 二区 | ||||||
miR-199a-5p Regulates β1 Integrin through Ets-1 to Suppress Invasion in Breast Cancer | 通讯/第一作者 (李文通) | Cancer Sci 2016.04 | 3.896 二区
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Comparative characterization of recombinant ZZ protein–alkaline phosphatase and its application in enzyme immunoassays | 第一作者 (唐金宝) | Appl Microbiol Biotechnol 2013.01 | 3.811 二区 | ||||||
UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl) -N-acetylglucosamine deacetylase ( LpxC ) Inhibitors: A New Class of Antibacterial Agents. | 第一作者 （张剑） | Curr Med Chem 2012.01 | 3.455 二区 | ||||||
Facile synthesis of P-doped carbon quantum dots with highly efficient photoluminescence, | 第一作者 (周进) | RSC Advances 2014.01 | 3.289 二区 | ||||||
Facile synthesis of halogenated carbon quantum dots as an important intermediate for surface modification, | 第一作者 (周进) | RSC Advances 2013.07 | 3.289 二区 | ||||||
Downregulation of β3 integrin by miR-30a- 5p modulates cell adhesion and invasion by interrupting Erk/Ets-1 network in triple- negative breast cancer | 通讯/第一作者 (李文通) | Int J Oncol 2016.01 | 3.018 二区 | ||||||
Biocompatibility and Characteristics of theophylline/carboxymethyl chitosan/β- cyclodextrin microspheres for pulmonary drug delivery. | 第一作者 （张维芬） | Polym Int 2013.09 | 2.414 二区 | ||||||
Influence of the carboxymethyl chitosan anti-adhesion solution on the TGF-β1 in a postoperative peritoneal adhesion rat | 通讯作者 （张维芬） | J Mater Sci Mater Med 2013.07 | 2.272 二区 | ||||||
Inhibitory effect of Sihuangxiechaitang on ovalbumin-induced airway inflammation in guinea pigs | 通讯作者 （张维芬） | Evid-Based Compl Alt 2014.07 | 1.931 二区 | ||||||
Optimization of spray-drying conditions and pharmacodynamics study of theophylline/chitosan/β-cyclodextrin microspheres | 通讯作者 （张维芬） | Dry Technol 2014.10 | 1.854 二区 | ||||||
Preparation, Characterization and Antioxidative Activity of Bletilla Striata Polysaccharide/Chitosan Microspheres for Oligomeric Proanthocyanidins by Spray Drying | 通讯作者 （唐金宝，张维芬） | Dry Technol 2016.12 | 1.854 二区 | ||||||
Formulation, optimization, and pharmacodynamic evaluation of chitosan/phospholipid/β-cyclodextrin microspheres | 通讯作者 （唐金宝，张维芬） | Drug Des Dev Ther 2016.01 | 3.028 三区 | ||||||
Design,synthesis and preliminary evaluation of alpha- sulfonyl gamma- (glycinyl-amino) proline peptidomimetics as matrix metalloproteinase inhibitors | 第一作者 （张剑） | Bioorg Med Chem. 2014.06 | 2.923 三区 | ||||||
Design, synthesis and biological evaluation of pazopanib derivatives as antitumor agents. | 第一作者 （张剑） | Chem Biol Drug Des 2014.3 | 2.802 三区 | ||||||
An immunostimulatory polysaccharide (SCP-IIa) from the fruit of Schisandra chinensis (Turcz.) Baill | 通讯作者 （唐金宝） | Int J Biol Macromol 2012.07 | 2.596 三区 | ||||||
Overexpression of Snail accelerates adriamycin induction of multidrug resistance in breast cancercells. | 第一作者 (李文通) | Asian Pac J Cancer Prev 2011.06 | 2.514 三区 | ||||||
Binding of MMP-9-degraded fibronectin to β6 integrin promotes invasion via the FAK-Src-related Erk1/2 and PI3K/Akt/ Smad-1/5/8 pathways in breast cancer | 通讯/第一作者 (李文通) | Oncol Rep 2015.09 | 2.486 三区 | ||||||
A novel cathelicidin from Bufo bufo gargarizans Cantor showed specificactivity to its habitat bacteria | 通讯作者 （高媛媛） | Gene 2015.05 | 2.319 三区 | ||||||
Immobilization of unraveled immunoglobulin G using well-oriented ZZ–His protein on functionalized microtiter-plate for sensitive immunoassay | 通讯作者 (唐金宝) | Anal Biochem 2013.01 | 2.305 三区 | ||||||
Site-specific, covalent immobilization of BirA by microbial transglutaminase: A reusable biocatalyst for in vitro biotinylation | 通讯作者 (唐金宝) | Anal Biochem 2016.10 | 2.243 三区 | ||||||
TGF β1 mediates epithelial mesenchymal transition via β6 integrin signaling pathway in breast cancer. | 通讯/第一作者 (李文通) | Cancer Invest. 2014.10 | 2.231 三区 | ||||||
Oriented Covalent Immobilization of Engineered ZZ-Cys onto Maleimide-Sepharose: An Affinity Platform for IgG Purification | 通讯作者 (唐金宝) | Chromatographia 2016.10 | 1.432 三区 | ||||||
An efficient protocol to enhance the extracellular production of recombinant protein from Escherichia coli by the synergistic effects of sucrose, glycine, and Triton X-100 | 通讯作者 (唐金宝) | Protein Expr Purif 2016.10 | 1.407 三区 | ||||||
Preparation of a bio-immunoreagent between ZZ affibody and enhanced green fluorescent protein for immunofluorescence applications | 通讯作者 (唐金宝) | World J Microbiol Biotechnol 2013.03 | 1.262 三区 | ||||||
